Terima kasih telah mengunjungi nature.com. Versi peramban yang Anda gunakan memiliki dukungan CSS yang terbatas. Untuk pengalaman terbaik, kami sarankan menggunakan versi peramban terbaru (atau menonaktifkan mode kompatibilitas di Internet Explorer). Selain itu, untuk memastikan dukungan berkelanjutan, situs ini tidak akan menyertakan gaya atau JavaScript.
Studi ini melaporkan metode yang sangat efisien untuk sintesis benzoksazol menggunakan katekol, aldehida, dan amonium asetat sebagai bahan baku melalui reaksi penggandengan dalam etanol dengan ZrCl4 sebagai katalis. Serangkaian benzoksazol (59 jenis) berhasil disintesis dengan metode ini dengan hasil hingga 97%. Keunggulan lain dari pendekatan ini meliputi sintesis skala besar dan penggunaan oksigen sebagai agen pengoksidasi. Kondisi reaksi yang ringan memungkinkan fungsionalisasi selanjutnya, yang memfasilitasi sintesis berbagai turunan dengan struktur yang relevan secara biologis seperti β-laktam dan heterosiklik kuinolin.
Pengembangan metode sintesis organik baru yang dapat mengatasi keterbatasan dalam memperoleh senyawa bernilai tinggi dan meningkatkan keragamannya (untuk membuka area aplikasi potensial baru) telah menarik banyak perhatian baik di kalangan akademisi maupun industri1,2. Selain efisiensi yang tinggi dari metode-metode ini, keramahan lingkungan dari pendekatan yang dikembangkan juga akan menjadi keuntungan yang signifikan3,4.
Benzoksazol merupakan golongan senyawa heterosiklik yang telah menarik banyak perhatian karena aktivitas biologisnya yang kaya. Senyawa-senyawa tersebut dilaporkan memiliki aktivitas antimikroba, neuroprotektif, antikanker, antivirus, antibakteri, antijamur, dan antiinflamasi5,6,7,8,9,10,11. Senyawa ini juga banyak digunakan di berbagai bidang industri termasuk farmasi, sensorik, agrokimia, ligan (untuk katalisis logam transisi), dan ilmu material12,13,14,15,16,17. Karena sifat kimia dan fleksibilitasnya yang unik, benzoksazol telah menjadi blok bangunan penting untuk sintesis banyak molekul organik kompleks18,19,20. Menariknya, beberapa benzoksazol merupakan produk alami penting dan molekul yang relevan secara farmakologis, seperti nakijinol21, boxazomycin A22, calcimycin23, tafamidis24, cabotamycin25 dan neosalvianene (Gambar 1A)26.
(A) Contoh produk alami dan senyawa bioaktif berbasis benzoksazol. (B) Beberapa sumber alami katekol.
Katekol banyak digunakan di berbagai bidang seperti farmasi, kosmetik, dan ilmu material27,28,29,30,31. Katekol juga telah terbukti memiliki sifat antioksidan dan antiinflamasi, menjadikannya kandidat potensial sebagai agen terapeutik32,33. Sifat ini telah menyebabkan penggunaannya dalam pengembangan kosmetik anti-penuaan dan produk perawatan kulit34,35,36. Lebih lanjut, katekol telah terbukti sebagai prekursor yang efektif untuk sintesis organik (Gambar 1B)37,38. Beberapa katekol ini sangat melimpah di alam. Oleh karena itu, penggunaannya sebagai bahan baku atau bahan awal untuk sintesis organik dapat mewujudkan prinsip kimia hijau "memanfaatkan sumber daya terbarukan". Beberapa rute berbeda telah dikembangkan untuk menyiapkan senyawa benzoksazol terfungsionalisasi7,39. Fungsionalisasi oksidatif ikatan C(aril)-OH dari katekol adalah salah satu pendekatan yang paling menarik dan baru untuk sintesis benzoksazol. Contoh pendekatan ini dalam sintesis benzoksazol adalah reaksi katekol dengan amina40,41,42,43,44, dengan aldehida45,46,47, dengan alkohol (atau eter)48, serta dengan keton, alkena, dan alkuna (Gambar 2A)49. Dalam penelitian ini, reaksi multikomponen (MCR) antara katekol, aldehida, dan amonium asetat digunakan untuk sintesis benzoksazol (Gambar 2B). Reaksi dilakukan menggunakan sejumlah katalis ZrCl4 dalam pelarut etanol. Perlu dicatat bahwa ZrCl4 dapat dianggap sebagai katalis asam Lewis hijau, merupakan senyawa yang kurang beracun [LD50 (ZrCl4, oral untuk tikus) = 1688 mg kg−1] dan tidak dianggap sangat beracun50. Katalis zirkonium juga telah berhasil digunakan sebagai katalis untuk sintesis berbagai senyawa organik. Biaya rendah dan stabilitas tinggi terhadap air dan oksigen menjadikan mereka katalis yang menjanjikan dalam sintesis organik51.
Untuk menemukan kondisi reaksi yang sesuai, kami memilih 3,5-di-tert-butilbenzena-1,2-diol 1a, 4-metoksibenzaldehida 2a dan garam amonium 3 sebagai reaksi model dan melakukan reaksi dengan adanya berbagai asam Lewis (LA), pelarut yang berbeda, dan suhu untuk mensintesis benzoksazol 4a (Tabel 1). Tidak ada produk yang teramati tanpa adanya katalis (Tabel 1, entri 1). Selanjutnya, 5 mol % dari berbagai asam Lewis seperti ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 dan MoO3 diuji sebagai katalis dalam pelarut EtOH dan ZrCl4 ditemukan sebagai yang terbaik (Tabel 1, entri 2–8). Untuk meningkatkan efisiensi, berbagai pelarut diuji termasuk dioksana, asetonitril, etil asetat, dikloroetana (DCE), tetrahidrofurana (THF), dimetilformamida (DMF), dan dimetil sulfoksida (DMSO). Hasil reaksi dari semua pelarut yang diuji lebih rendah daripada etanol (Tabel 1, entri 9–15). Penggunaan sumber nitrogen lain (seperti NH4Cl, NH4CN, dan (NH4)2SO4) sebagai pengganti amonium asetat tidak meningkatkan hasil reaksi (Tabel 1, entri 16–18). Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa suhu di bawah dan di atas 60 °C tidak meningkatkan hasil reaksi (Tabel 1, entri 19 dan 20). Ketika jumlah katalis diubah menjadi 2 dan 10 mol %, hasilnya masing-masing adalah 78% dan 92% (Tabel 1, entri 21 dan 22). Hasil reaksi menurun ketika reaksi dilakukan di bawah atmosfer nitrogen, menunjukkan bahwa oksigen atmosfer mungkin memainkan peran kunci dalam reaksi (Tabel 1, entri 23). Peningkatan jumlah amonium asetat tidak memperbaiki hasil reaksi dan bahkan menurunkan hasil reaksi (Tabel 1, entri 24 dan 25). Selain itu, tidak ada peningkatan hasil reaksi yang diamati dengan peningkatan jumlah katekol (Tabel 1, entri 26).
Setelah menentukan kondisi reaksi optimal, keserbagunaan dan penerapan reaksi dipelajari (Gambar 3). Karena alkuna dan alkena memiliki gugus fungsional penting dalam sintesis organik dan mudah untuk didervatisasi lebih lanjut, beberapa turunan benzoksazol disintesis dengan alkena dan alkuna (4b–4d, 4f–4g). Dengan menggunakan 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indole-3-carbaldehyde sebagai substrat aldehida (4e), hasilnya mencapai 90%. Selain itu, benzoksazol tersubstitusi alkil halo disintesis dengan hasil tinggi, yang dapat digunakan untuk ligasi dengan molekul lain dan derivatisasi lebih lanjut (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzyl)oxy)benzaldehida dan 4-(benzyloxy)benzaldehida menghasilkan benzoksazol 4j dan 4k masing-masing dengan hasil tinggi. Dengan menggunakan metode ini, kami berhasil mensintesis turunan benzoksazol (4l dan 4m) yang mengandung gugus kuinolin53,54,55. Benzoksazol 4n yang mengandung dua gugus alkuna disintesis dengan hasil 84% dari benzaldehida tersubstitusi 2,4. Senyawa bisiklik 4o yang mengandung heterosiklik indol berhasil disintesis dalam kondisi yang dioptimalkan. Senyawa 4p disintesis menggunakan substrat aldehida yang terikat pada gugus benzonitril, yang merupakan substrat yang berguna untuk pembuatan supramolekul (4q-4r)56. Untuk menyoroti penerapan metode ini, pembuatan molekul benzoksazol yang mengandung gugus β-laktam (4q–4r) ditunjukkan dalam kondisi yang dioptimalkan melalui reaksi β-laktam yang difungsikan aldehida, katekol, dan amonium asetat. Eksperimen ini menunjukkan bahwa pendekatan sintetik yang baru dikembangkan dapat digunakan untuk fungsionalisasi tahap akhir molekul kompleks.
Untuk lebih menunjukkan keserbagunaan dan toleransi metode ini terhadap gugus fungsional, kami mempelajari berbagai aldehida aromatik termasuk gugus pendonor elektron, gugus penarik elektron, senyawa heterosiklik, dan hidrokarbon aromatik polisiklik (Gambar 4, 4s–4aag). Misalnya, benzaldehida diubah menjadi produk yang diinginkan (4s) dengan hasil isolasi 92%. Aldehida aromatik dengan gugus pendonor elektron (termasuk -Me, isopropil, tert-butil, hidroksil, dan para-SMe) berhasil diubah menjadi produk yang sesuai dengan hasil yang sangat baik (4t–4x). Substrat aldehida yang terhalang secara sterik dapat menghasilkan produk benzoksazol (4y–4aa, 4al) dengan hasil yang baik hingga sangat baik. Penggunaan benzaldehida tersubstitusi meta (4ab, 4ai, 4am) memungkinkan pembuatan produk benzoksazol dengan hasil yang tinggi. Aldehida terhalogenasi seperti (-F, -CF3, -Cl dan Br) menghasilkan benzoksazol yang sesuai (4af, 4ag dan 4ai-4an) dengan hasil yang memuaskan. Aldehida dengan gugus penarik elektron (misalnya -CN dan NO2) juga bereaksi dengan baik dan menghasilkan produk yang diinginkan (4ah dan 4ao) dengan hasil yang tinggi.
Rangkaian reaksi yang digunakan untuk sintesis aldehida a dan b. a Kondisi reaksi: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) dan ZrCl4 (5 mol%) direaksikan dalam EtOH (3 mL) pada suhu 60 °C selama 6 jam. b Hasil yang diperoleh sesuai dengan produk yang diisolasi.
Aldehida aromatik polisiklik seperti 1-naftaldehida, antrasena-9-karboksaldehida, dan fenantrena-9-karboksaldehida dapat menghasilkan produk yang diinginkan 4ap-4ar dengan hasil yang tinggi. Berbagai aldehida aromatik heterosiklik termasuk pirol, indol, piridin, furan, dan tiofen mentoleransi kondisi reaksi dengan baik dan dapat menghasilkan produk yang sesuai (4as-4az) dengan hasil yang tinggi. Benzoksazol 4aag diperoleh dengan hasil 52% menggunakan aldehida alifatik yang sesuai.
Daerah reaksi menggunakan aldehida komersial a, b. a Kondisi reaksi: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) dan ZrCl4 (5 mol %) direaksikan dalam EtOH (5 mL) pada suhu 60 °C selama 4 jam. b Hasil yang diperoleh sesuai dengan produk yang diisolasi. c Reaksi dilakukan pada suhu 80 °C selama 6 jam; d Reaksi dilakukan pada suhu 100 °C selama 24 jam.
Untuk lebih menggambarkan keserbagunaan dan penerapan metode ini, kami juga menguji berbagai katekol tersubstitusi. Katekol monosubstitusi seperti 4-tert-butilbenzena-1,2-diol dan 3-metoksibenzena-1,2-diol bereaksi dengan baik dengan protokol ini, menghasilkan benzoksazol 4aaa–4aac dengan hasil masing-masing 89%, 86%, dan 57%. Beberapa benzoksazol polisubstitusi juga berhasil disintesis menggunakan katekol polisubstitusi yang sesuai (4aad–4aaf). Tidak ada produk yang diperoleh ketika katekol tersubstitusi yang kekurangan elektron seperti 4-nitrobenzena-1,2-diol dan 3,4,5,6-tetrabromobenzena-1,2-diol digunakan (4aah–4aai).
Sintesis benzoksazol dalam jumlah gram berhasil dilakukan dalam kondisi yang dioptimalkan, dan senyawa 4f disintesis dengan hasil isolasi 85% (Gambar 5).
Sintesis benzoksazol 4f dalam skala gram. Kondisi reaksi: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) dan ZrCl4 (5 mol%) direaksikan dalam EtOH (25 mL) pada suhu 60 °C selama 4 jam.
Berdasarkan data literatur, mekanisme reaksi yang masuk akal telah diusulkan untuk sintesis benzoksazol dari katekol, aldehida, dan amonium asetat dengan adanya katalis ZrCl4 (Gambar 6). Katekol dapat mengkelat zirkonium dengan mengkoordinasikan dua gugus hidroksil untuk membentuk inti pertama dari siklus katalitik (I)51. Dalam hal ini, bagian semikuinon (II) dapat terbentuk melalui tautomerisasi enol-keto dalam kompleks I58. Gugus karbonil yang terbentuk dalam intermediat (II) tampaknya bereaksi dengan amonium asetat untuk membentuk intermediat imina (III) 47. Kemungkinan lain adalah bahwa imina (III^), yang terbentuk dari reaksi aldehida dengan amonium asetat, bereaksi dengan gugus karbonil untuk membentuk intermediat imina-fenol (IV) 59,60. Selanjutnya, intermediat (V) dapat mengalami siklisasi intramolekuler40. Terakhir, intermediat V dioksidasi dengan oksigen atmosfer, menghasilkan produk 4 yang diinginkan dan melepaskan kompleks zirkonium untuk memulai siklus berikutnya61,62.
Semua reagen dan pelarut dibeli dari sumber komersial. Semua produk yang diketahui diidentifikasi dengan membandingkan data spektral dan titik leleh sampel yang diuji. Spektrum 1H NMR (400 MHz) dan 13C NMR (100 MHz) direkam pada instrumen Brucker Avance DRX. Titik leleh ditentukan pada alat Büchi B-545 dalam kapiler terbuka. Semua reaksi dipantau dengan kromatografi lapis tipis (TLC) menggunakan pelat silika gel (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Analisis unsur dilakukan pada PerkinElmer 240-B Microanalyzer.
Larutan katekol (1,0 mmol), aldehida (1,0 mmol), amonium asetat (1,0 mmol), dan ZrCl4 (5 mol %) dalam etanol (3,0 mL) diaduk secara berurutan dalam tabung terbuka di penangas minyak pada suhu 60 °C di bawah udara selama waktu yang dibutuhkan. Kemajuan reaksi dipantau dengan kromatografi lapis tipis (TLC). Setelah reaksi selesai, campuran yang dihasilkan didinginkan hingga suhu kamar dan etanol dihilangkan di bawah tekanan rendah. Campuran reaksi diencerkan dengan EtOAc (3 x 5 mL). Kemudian, lapisan organik yang digabungkan dikeringkan di atas Na2SO4 anhidrat dan dipekatkan dalam vakum. Akhirnya, campuran mentah dimurnikan dengan kromatografi kolom menggunakan petroleum eter/EtOAc sebagai eluen untuk menghasilkan benzoksazol 4 murni.
Singkatnya, kami telah mengembangkan protokol baru, ringan, dan ramah lingkungan untuk sintesis benzoksazol melalui pembentukan ikatan CN dan CO secara berurutan dengan adanya katalis zirkonium. Di bawah kondisi reaksi yang dioptimalkan, 59 benzoksazol berbeda berhasil disintesis. Kondisi reaksi kompatibel dengan berbagai gugus fungsional, dan beberapa inti bioaktif berhasil disintesis, menunjukkan potensi tinggi mereka untuk fungsionalisasi selanjutnya. Oleh karena itu, kami telah mengembangkan strategi yang efisien, sederhana, dan praktis untuk produksi skala besar berbagai turunan benzoksazol dari katekol alami dalam kondisi ramah lingkungan menggunakan katalis berbiaya rendah.
Semua data yang diperoleh atau dianalisis selama penelitian ini disertakan dalam artikel yang diterbitkan ini dan file Informasi Tambahannya.
Nicolaou, Kansas City. Sintesis organik: seni dan ilmu meniru molekul biologis yang ditemukan di alam dan menciptakan molekul serupa di laboratorium. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP dkk. Pengembangan metode baru sintesis organik selektif modern: memperoleh molekul fungsional dengan presisi atom. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, dkk. Kimia hijau: Landasan untuk masa depan yang berkelanjutan. Organik, Proses, Penelitian dan Pengembangan 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., dkk. Tren dan peluang dalam sintesis organik: keadaan indikator penelitian global dan kemajuan dalam presisi, efisiensi, dan kimia hijau. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ dan Trost, BM Sintesis kimia hijau. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. dan Ozgen-Ozgakar, S. Sintesis, penambatan molekuler dan evaluasi antibakteri turunan benzoksazol baru. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. dan Irfan, A. Transformasi sintetik dan bioscreening turunan benzoksazol: sebuah tinjauan. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. dan Ukarturk, N. Sintesis dan hubungan struktur-aktivitas turunan benzoksazol polisubstitusi aktif antimikroba baru. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. dan Yalcin, I. Sintesis beberapa turunan benzoksazol, benzimidazol, benzotiazol dan oksazolo(4,5-b)piridin tersubstitusi 2,5,6 dan aktivitas penghambatannya terhadap transkriptase balik HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. dkk. Sintesis beberapa turunan benzoksazol baru dan studi aktivitas antikankernya. Jurnal Kimia Obat Eropa 210, 112979 (2021).
Rida, SM, dkk. Beberapa turunan benzoksazol baru telah disintesis sebagai agen antikanker, anti-HIV-1, dan antibakteri. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS dan Bunch, L. Aplikasi benzoksazol dan oksazolopiridin dalam penelitian kimia medisinal. Jurnal Kimia Medis Eropa 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., dkk. Sebuah kemosensor makrosiklik fluoresen berbasis benzoksazolil baru untuk deteksi optik Zn2+ dan Cd2+. Sensor Kimia 10, 188 (2022).
Zou Yan dkk. Kemajuan dalam studi turunan benzothiazole dan benzoxazole dalam pengembangan pestisida. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. dkk. Dua kompleks Cu(I) yang dibangun dengan ligan benzoksazol N-heterosiklik yang berbeda: sintesis, struktur, dan sifat fluoresensi. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, dan Muldoon, MJ. Mekanisme oksidasi katalitik stirena oleh hidrogen peroksida dengan adanya kompleks paladium(II) kationik. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, dan Ishida, H. Resin benzoksazol: Kelas baru polimer termoset yang berasal dari resin benzoksazin pintar. Makromolekul, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. dan Maiti, D. Sintesis 1,3-benzoksazol terfungsionalisasi C2 melalui pendekatan aktivasi C–H yang dikatalisis logam transisi. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., dkk. Kemajuan terkini dalam pengembangan senyawa aktif farmakologis yang mengandung kerangka benzoksazol. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK dan Yeung, KY. Tinjauan paten tentang status pengembangan terkini obat benzoxazole. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, dkk. Benzoksazol seskuiterpenoid dan kuinon seskuiterpenoid dari spons laut Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, dan Kakisawa, H. Struktur antibiotik baru boxazomycin a, B, dan C. J Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, dan Occolowitz, JL. Struktur ionofor kationik divalen A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., dkk. Tafamidis: penstabil transtiretin pertama di kelasnya untuk pengobatan kardiomiopati amiloid transtiretin. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. dan Prabakar, K. Streptomyces di bawah kondisi lingkungan ekstrem: Sumber potensial obat antimikroba dan antikanker baru? Jurnal Internasional Mikrobiologi, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. dan Sasmal, S. Alkaloid Benzoxazole: keberadaan, kimia dan biologi. Kimia dan Biologi Alkaloid 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., dkk. Pengikatan bionik di bawah air dan penghapusan perekat sesuai permintaan. Kimia Terapan 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, dan Messersmith, PB Kimia permukaan yang terinspirasi kerang untuk pelapis multifungsi. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., dan Wojtczak, A. Menyesuaikan potensial redoks dan aktivitas katalitik kompleks Cu(II) baru menggunakan O-iminobenzosemiquinon sebagai ligan penyimpanan elektron. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL dan Serra, G. Peran dopamin dalam mekanisme kerja antidepresan. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).